互动科普

β-淀粉样蛋白沉积形成大块的聚集物

阿尔茨海默病是由β-淀粉样蛋白在大脑内沉积而引发的（淀粉样蛋白假说）。而这种蛋白质竟然是经过将一种位于大脑神经细胞膜上叫做“淀粉前体蛋白”（amyloid precursor protein，APP）的蛋白质切割到细胞外而形成的。也就是说，本来是神经细胞一部分的β-淀粉样蛋白损伤了细胞本身，最终导致细胞坏死。

而且，将β-淀粉样蛋白从细胞膜的蛋白质中切割出来的是同样位于细胞膜中的“β-分泌酶”与“γ-分泌酶”两种酶。这是多么不合理啊。淀粉前体蛋白被两种酶切断，我们还不清楚这意味着什么。

从神经细胞的细胞膜中将β-淀粉样蛋白切割到细胞外后，它们会聚集到一起。这是因为β-淀粉样蛋白具有难溶于水的“疏水性”，它们要远离充斥周围的水。

通常情况下，被切割出来的β-淀粉样蛋白会在载脂蛋白、甲状腺素视黄质运载蛋白、小胶质细胞等物质的作用下被迅速清除出脑外。但是，随着大脑中β-淀粉样蛋白浓度升高，它们相互之间逐渐聚集，从而形成大块的聚集物。

这种β-淀粉样蛋白聚集物会引发神经细胞膨胀突起、神经胶质细胞（大脑内神经元以外的细胞）活化和老年斑结构。将含有β-淀粉样蛋白的大脑切片进行染色后，用显微镜可以观察到随处都有斑点状结构，即老年斑。老年斑是β-淀粉样蛋白沉积的大脑内可见的特征之一。

图1. β-淀粉样蛋白聚集形成的大块聚集物

图为用扫描电子显微镜拍摄的老年斑图像。可以在图中看到，像毛栗子一样的部分就是β-淀粉样蛋白的聚集物。  图/伊藤洋二、柳下三郎

Tau蛋白质聚集形成纤维

在β-淀粉样蛋白沉积的大脑内，继老年斑出现之后，神经细胞也会发生变化。

最初出现变化的是神经细胞之间连接处叫做突触的部位。作为神经细胞之间传递信号的重要中转站，突触在此阶段会表现出部分功能的丧失。

突触变化之后就是神经细胞内部的变化。细胞中的Tau蛋白质沉积形成纤维，在细胞内部积聚。这种变化被称为细胞内的神经纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT）。形成纤维的Tau蛋白会过度磷酸化（与磷酸基团结合）或泛素化（与叫做泛素的蛋白质结合）。与老年斑一样，细胞内的神经纤维缠结是β-淀粉样蛋白沉积的大脑内另一个可见的特征。

最后出现的变化就是神经细胞的坏死。我们认为，死去的神经细胞就是那些发生细胞内的神经纤维缠结的细胞。神经细胞坏死后，这些细胞与其他细胞形成的突触都失去作用，神经细胞网络便遭受损伤。

从β-淀粉样蛋白被切割到神经细胞坏死的过程中，目前我们最不清楚的是，β-淀粉样蛋白究竟是如何引起神经细胞变化的。

大脑内沉积的β-淀粉样蛋白分为β-淀粉样蛋白42和β-淀粉样蛋白40两种。最近的研究发现，前者比后者更容易沉积，对神经细胞的损伤更大。而且，与β-淀粉样蛋白沉积形成的大块聚集物相比，仅仅几个β-淀粉样蛋白的结合（成为寡聚体）对神经细胞的损伤更大。

但是，β-淀粉样蛋白是如何使突触失去作用，如何引起神经原纤维变化的，却依然未知。尤其是，被切割到神经细胞外部的β-淀粉样蛋白引起神经细胞内的神经纤维缠结的机制仍是一个谜。

图2. 神经细胞被扭曲的纤维所积聚

图为在扫描电子显微镜下拍摄的引起细胞内的神经纤维缠结的神经细胞截面图。细胞内部积聚了扭曲的纤维。在纤维之间可以看到一些颗粒，这是一种叫做脂褐素的色素物质。右上图是扭曲状纤维的放大图。  图/伊藤洋二等

原因是β-淀粉样蛋白变为异常结构？

因疯牛病（BSE）和人类的克罗伊茨费尔特-雅各布病而被人们熟知的“朊病毒病”就是因大脑神经细胞细胞膜上的朊病毒蛋白质聚集变成纤维而引起的。

朊病毒聚集时，正常的构象会变得异常，并不断结合。与朊病毒病相同，阿尔茨海默病在β-淀粉样蛋白和Tau蛋白结合时，它们的构象也可能出现了异常。

具有异常构象的朊病毒虽然是蛋白质，却具有感染传播疾病的能力。动物实验已证实，阿尔茨海默病中沉积的β-淀粉样蛋白似乎也具有和Tau蛋白相同的能力。

正在开发的药物可以使该病的恶化速度降低约34％

目前治疗阿尔茨海默病的药物有四种。但这些药物对该病只能起到缓解作用。

其中三种药物可以阻止那些降解乙酰胆碱的酶发挥作用。乙酰胆碱是神经细胞通过突触传递信号时分泌的物质，其分泌量在患有阿尔茨海默病的人中会降低。这些药物通过阻止乙酰胆碱被降解来保证神经细胞间的信号传递。而第四种药物则通过阻滞突触上的钙离子通道，来防止钙离子过量流入神经细胞而损伤细胞。

患有阿尔茨海默病后，尽管β-淀粉样蛋白的沉积量几乎不再有变化，但病情会继续恶化。因此，有一种观点认为，治疗药物的开发应瞄准细胞内的神经纤维缠结的变化。然而，至今仍尚未成功开发出能让这种变化恢复本来状态或阻止其发生的药物。

2015年7月22日，美国礼来制药公司称，他们正在开发的使用β-淀粉样蛋白抗体的药物（名为Solanezumab），在以阿尔茨海默病初期患者为对象的试验中，成功将病情的恶化速度降低了约34％。这是首次显示出具有治疗阿尔茨海默病可能性的成果。

如果该药物成功开发，对于β-淀粉样蛋白沉积初期的人，其阿尔茨海默病的早期诊断与早期治疗就可能会成为现实。

（本文发表于《科学世界》2016年第10期）