互动科普

我们的身体内有三种脂肪。第一种，也是大多数人非常熟悉的一种是白色脂肪（也叫白色脂肪组织，white adipose tissue，WAT）。白色脂肪是身体能量的储存形式，当我们摄入的能量超过支出能量时，多余的能量会以白色脂肪的形式在体内储存起来，当能量摄入不足时这一部分能量储备就变得至关重要了。白色脂肪细胞中有一个很大的脂肪粒，周围是一层很薄的细胞质。肥胖就是白色脂肪细胞的过度堆积导致的，能够引发一系列健康问题，如2型糖尿病、心血管疾病和癌症等。第二种脂肪叫棕色脂肪（棕色脂肪组织，brown adipose tissue，BAT）。从形态上看，棕色脂肪细胞和白色脂肪细胞很不一样，棕色脂肪细胞内有多个脂肪粒，而非一个。从体积来看，棕色脂肪细胞内细胞质对脂肪粒的比例显著高于白色脂肪细胞，并且细胞质内布满了线粒体。由于细胞内脂肪含量相对比较低，细胞呈棕色，因此被称为棕色脂肪组织。线粒体通常被叫做细胞的动力工厂，在这里，我们从食物中摄入的多种营养素转化为一种被称为ATP的能量“通货”，可以作为各种细胞功能的能量来源。然而，棕色脂肪细胞的线粒体上有一种特殊的蛋白质，实际上削弱了它们制造ATP的能力。当这种蛋白被激活的时候，细胞会将原本用作合成ATP的能量直接以热量的形式释放出来。这种蛋白叫作解偶联蛋白1，因为它能够将线粒体内质子的运动从ATP合成中解偶联。棕色脂肪的主要功能是产生热量，进行热调节。因为这一作用，棕色脂肪也被称作“体内火炉”。小型哺乳动物体内棕色脂肪含量很丰富，因为它们身体表面积和体积之比（比表面积）很大，散热多，需要产生大量的热量来维持体温。很长一段时间以来科学家们都认为，虽然人类在婴儿期有棕色脂肪，但在成年之后它们就会消失。然而在2007年，有证据显示，实际上成年人体内也有具有正常生理功能的棕色脂肪。

大约25年前，一位名叫赛维利奥·辛提（Severio Cinti）的意大利科学家观察到，小型哺乳动物例如小鼠，如果暴露在低温下其白色脂肪的颜色会逐渐变深，这个过程现在称为“褐化”。关于这个过程中具体发生了什么变化，学术界一直有争论，有学者宣称冷刺激能够刺激白色脂肪组织产生新的棕色脂肪细胞。然而辛提则认为情况并非如此，而是白色脂肪细胞通过“转分化”的过程逐渐向棕色脂肪细胞转变。事实证明辛提的观点是部分正确的。实际上，体内还有第三种形式的脂肪细胞，现在被称为白棕色（brite，由brown和white组合而成）或米色（反映其实际颜色）脂肪细胞。事实上，这些白棕色/米色脂肪细胞是来自于一个与白色脂肪细胞不同的细胞谱系。当这些细胞分化成熟后，会根据能量储备和产热的不同需求分别显示白色或棕色的表型。白棕色/米色脂肪细胞的发现在肥胖领域引发了大量的研究，科学家们试图解析白色脂肪细胞和棕色脂肪细胞相互转化的分子机制。白棕色/米色脂肪细胞在其棕色形态时的作用是消耗能量，这与棕色脂肪细胞的功能相同。那么，如果我们能够通过褐化我们的脂肪组织，将这些细胞成功转化到棕色形态，就有可能消耗真正的白色脂肪细胞中储存的能量，这样一来，肥胖问题也将迎刃而解。

图.三种脂肪细胞 图/Jeff Ishibashi et al.

这真是一个诱人的前景，因为目前治疗肥胖的药物主要是靠两种策略，它们在实际应用中都存在缺陷。其一是试图干扰大脑的饥饿中心，这一方法的问题是饥饿中心与其他情感中心有着密切联系。有几种减肥效果非常明显的药物，已经因为抑郁和自杀倾向相关的副作用而被禁用。另一种策略是影响消化道中脂肪的吸收，这类药物也有效果，但其副作用是未被吸收的脂肪会影响粪便的组成，在特殊情况下能导致大便失禁，所以不容易被病人接受。因此，激活棕色脂肪或者将白棕色/米色脂肪转化为棕色形态是很有吸引力的第三种选择。

然而一个关键的问题是，这是否真的有效果。与注重分子生物学机制不同，我们决定另辟蹊径，开展一个简单的原理论证试验，研究的结果最近刚刚在《科学报告》（Scientific Reports）上发表。我们这个研究的理论依据如下：以往的研究表明人类棕色和白棕色/米色脂肪暴露在寒冷中时会被激活，与小型哺乳动物的情形类似。例如，科研人员发现生活在日本和欧洲的人群体内棕色脂肪和白棕色/米色脂肪含量在冬天会显著增加。如果低温条件下人们的棕色脂肪和白棕色/米色脂肪含量升高，并且升高的棕色脂肪能够消耗掉过多摄入的热量，那么寒冷地区的人应该更瘦。这并不是一个全新的观点，但之前的研究多是关注温度高低和肥胖发生之间的关系，由于涉及的因素很复杂，并没有得出明确的结论。具体来讲，拥有世界上最瘦人群的国家却位于撒哈拉沙漠周边，那里气候极其炎热。然而，同样极其炎热的中东地区国家例如科威特却拥有世界上最肥胖的人群。除了深远的文化方面的差异，这些国家之间的主要差别是贫富差异，这显然是与肥胖的流行更为相关的因素。为了避免这些问题，我们决定只用美国的数据分析肥胖（和2型糖尿病）与环境温度之间的关系。这一方面避免了国家之间的文化差异，另一方面，美国是一个理想的试验场所，因为美国疾控中心每年都资助涉及成千上万人的肥胖调查，对肥胖水平有很详尽的监控。与此同时，美国还拥有一个大型的气候监测网络，能够对不同地区的环境温度进行详细分析。此外，美国的人口普查也提供了大量人口学方面的数据，可以用来避免干扰因素的影响。

最后这一点非常重要。尽管美国与世界上其他国家相比文化上相对比较单一，但美国不同地区之间的差异中还是有两个与肥胖和2型糖尿病关系密切的因素，分别是人群的种族组成和贫困程度。贫困程度之所以重要，是因为当一个国家达到发达水平之后，通常最贫穷的人群会表现出最高的肥胖率。另外，即使考虑了贫困程度的影响，有一些种族比如非洲裔美国人仍然具有更高的肥胖发生倾向，而且在任何一个给定的肥胖水平上，他们更容易得2型糖尿病。美国本土分为48个州和1个特区，每个州又分为不同的县，每个县的人口数量有别，平均大概是64000人。总体上来讲，我们能收集到美国本土3146个县中2654个县的人群数据，包括肥胖水平、2型糖尿病发生率、贫困程度、种族和环境温度等，覆盖的人群数量达到1.7亿左右。

我们只看原始数据就能发现，正如预料的那样，一个县的平均环境温度和肥胖发生率之间存在正相关。但是，这个相关性比较弱，环境温度只能解释肥胖发生率差异的5.7%。平均环境温度为5℃的县，肥胖的发生率为29.6%；而平均温度为25℃的县，肥胖的发生率则为33.6%，也就是说温暖地区的肥胖发生率是寒冷地区的1.13倍。然而令人意外的是，环境温度对2型糖尿病发病率的影响则显著得多，能够解释29.6%的2型糖尿病发病率的差异。对2型糖尿病而言，平均气温为5℃的县的发病率为7.6%，而平均气温为25℃的县则是12.1%（是前者的1.59倍）。

一个关键的问题是，环境温度的影响会不会只是贫穷程度和种族的分布导致的一种假象？因为温暖地区的县通常聚居着更多的非洲裔美国人，也普遍更穷一些。实际上，我们对数据进行校准后，环境温度对肥胖发生率的影响完全消失了。然而，环境温度对2型糖尿病的影响尽管有所减弱，但仍然具有很强的相关性。环境温度仍然能解释12.5%的2型糖尿病发病率差异。也许最有意思的一点是，这个相关性的强弱取决于一年当中温度记录的时间。在7月，几乎所有的地方都很热（20～30℃），环境温度只能解释糖尿病发病率差异的3.3%；而在1月，不同县之间温度差别很大（-15～15℃)，环境温度能够解释16.8%的发病率差异。把这些数字代入到有关研究进展中，糖尿病发病率16.8%的差异已经超过基因组关联研究得出的基因多态性与糖尿病的关系，后者能解释大约10%的差异。

对这些数据的一种解读是，在相对寒冷的地区，人们的棕色脂肪和白棕色/米色脂肪被激活。目前已知这些身体的“内在火炉”能非常高效地燃烧身体摄入的糖和脂肪，这一点能有效预防2型糖尿病的发生。

然而，还有其他的可能性。寒冷地区通常纬度比较高，因此，那些相对较冷的县也具有不同的光照条件。光照条件能够影响维生素D的水平，而维生素D的水平也与2型糖尿病的发病风险有关。但是这个解释也讲不通，因为高纬度地区人们的维生素D水平较低，理应导致更高的糖尿病发病率，而实际上寒冷的高纬度地区的人们糖尿病发病率是最低的。此外，白天的长短也与抑郁以及季节性情绪失调有关，这些也有可能导致2型糖尿病。可是，这个潜在的影响因素所起到的作用依然与预期相反。最后，如果我们把纬度作为一个因素纳入预测模型中，环境温度的影响非但没有减弱，实际上反而增强了，这说明较低的温度所具有的益处并不只是因为寒冷地区所处的纬度更高，位置更靠北。结论看起来很清楚了。激活棕色脂肪和白棕色/米色脂肪组织、点燃身体的内在火炉也许对你的肥胖程度影响不大，但对2型糖尿病的防治大有裨益。

说到底，尽管这种流行病学模型分析很有趣，但毕竟只是一种相关性的分析。虽然我们尽力去除任何可能的混淆因素的影响，但仍有可能遗漏了某个因素，从而导致环境温度和2型糖尿病发生之间的关系只是一种假象。因此，在我们的文章审稿期间，我们很高兴地看到《自然医学》（Nature Medicine）上发表了一个小型的临床试验，发现将2型糖尿病患者每天暴露于低温环境（15℃）中6小时，对他们的胰岛素敏感性有很大好处。有趣的是，尽管受试者的棕色和白棕色/米色脂肪组织只有很小的变化，但他们的胰岛素敏感性已经有了显著的提高。这说明，暴露在寒冷中确实有一些特别之处，很可能与2型糖尿病风险有因果关系，而其中的机制我们还没有完全弄明白。

（本文发表于《科学世界》2016年第10期）