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时代呼唤：是否存在雌性生殖干细胞？

干细胞生物学是当今自然科学的热门研究领域。干细胞是指生物体内那些能够无限自我更新并具有分化成其他细胞类型的潜能的一类特殊细胞。根据干细胞分化潜能的大小，又可以分为全能干细胞（如大名鼎鼎的胚胎干细胞）、多能干细胞（如分化形成全身所有血细胞的造血干细胞）和单能干细胞（如睾丸中维持精子发生的精原干细胞）。干细胞不但在多细胞动物的发育过程中发挥重要作用，也是成年动物维持器官功能和组织修复所必不可少的。目前，科学家已经在绝大多数的器官和组织中发现了成体干细胞，他们隐藏在骨髓、皮肤毛囊、小肠上皮隐窝、睾丸曲细精管等特定微环境中（称为niche），为这些组织发挥生理功能静悄悄地、源源不断地提供着新的细胞。干细胞的发现和利用为生物医学注入了新的活力，带动了相关的技术创新和产业开发。但是，从事生殖、发育和干细胞研究的科学家总有一丝挥之不去的遗憾：有一种与人类传宗接代和女性正常生理周期密切相关的细胞—卵母细胞，它的干细胞还从未在哺乳动物的体内被找到。

为什么卵母细胞的干细胞具有特殊意义？众所周知，受精是新生命的起点，合子（即受精卵）的细胞质成分几乎全部来源于卵母细胞。卵胞质赋予受精卵发育的全能性，甚至能使已经终末分化的成年体细胞去分化，使其遗传物质重编程，产生克隆动物。因此，可以毫不夸张地说，卵母细胞是孕育新生命的土壤，是绘制生命蓝图的调色板；卵母细胞的干细胞，是干细胞中的干细胞——如果它确实存在的话。于是，近百年来，一代代生殖与发育生物学家在多方努力，试图回答这个生命科学的重要问题：在成年哺乳动物（包括人类）中，是否存在雌性生殖干细胞？

历史尘埃：关于雌性生殖干细胞的传统观念

众所周知，雌雄两性的生殖细胞发育存在巨大差异。在成年雄性哺乳动物的睾丸中，由于精原干细胞的存在，精子发生得以源源不断。于是，在理论上，雄性哺乳动物和男人，只要生命不终止，生殖潜能就不会耗竭，从而造就了“老来得子”这样的喜事。而且，科学家们还并不满足于此，他们正雄心勃勃地探索从睾丸中分离精原干细胞（即雄性生殖干细胞），进行体外培养，并维持它们向生殖细胞分化的能力，试图在个体生命结束以后，继续在培养皿和液氮罐中保存雄性的生殖潜能。

相对于雄性的“老当益壮”，雌性的生殖功能却不得不经历“人老珠黄”的无奈。“雌性哺乳动物的生殖干细胞，在个体发育的早期即全部启动减数分裂，发育为初级卵母细胞，并在此时期停留相当长的时间，直至排卵前”；“雌性哺乳动物（包括人类）在出生时，卵巢中就已经携带了它（她）一生中所有的生殖细胞（即卵母细胞），并在随后的生命过程中逐渐消耗。这些细胞的耗竭即标志着雌性生殖功能的完结。”这是过去一个多世纪以来，所有生命科学教科书中的金科玉律。这条规律是长期以来人们观察雌性生理现象和卵巢组织结构而总结出来的，它最早于1870年被瓦尔代尔（Waldeyer）提出，到1951年被所罗门·朱克曼（Solomon Zuckerman）写入教科书而确认，似乎已成定论。举例来讲，小鼠的雌性生殖细胞大约在胚胎发育第13.5天即全部分化为卵母细胞，在出生后6周左右开始排卵繁殖，在1岁半左右卵巢中的生殖细胞储存库被耗尽。而在人类中，相应的这3个生殖过程重要节点则分别是：胚胎发育4～5个月、14～16岁、50～55岁。所以，中老年女性所谓“更年期”的到来，就标志着她体内生殖细胞的耗竭。多年以来，这也被人们看作是不存在雌性生殖干细胞的有力证据。

雌性生殖细胞早期发育过程示意图（以小鼠胚胎为例）

从哺乳动物的卵巢结构上来看，这种论断似乎也相当合理。在哺乳动物卵巢中，大大小小的“卵泡”看似杂乱地散布在卵巢基质组织中。卵泡可以看做是卵巢结构与功能的基本单位，它是一种封闭结构，由卵巢体细胞来源的颗粒细胞众星捧月般地围绕着正中间的一个卵母细胞所构成。在大卵泡的外面，还包裹着几层扁平的卵泡膜细胞。卵泡不仅是卵母细胞生存、成长的摇篮，其本身也担负着重要的内分泌功能。比如，对雌性生理功能至关重要的雌激素，就主要是由大卵泡的颗粒细胞分泌的。需要特别指出的是：在雌性哺乳动物出生前后，卵巢中所有可见的卵母细胞，就已经都被卵泡结构所一一包裹，锁入深闺。在卵巢中，似乎看不到卵母细胞的新生过程，也找不出干细胞赖以生存的特殊微环境。

但是，当我们回顾生命进化的历程，比哺乳动物更早出现的脊椎动物类群，比如鱼类和两栖类，它们的雌性个体都能在每个繁殖季节产出数以千万计甚至数以亿计的卵，以“广种薄收”的繁殖策略来延续种群，直至个体生命的终止。甚至一直到产大型有壳卵的爬行动物和鸟类（比如我们熟识的鸡鸭等家禽），也是生命不息、产卵不止的。于是人们认为，在包括哺乳动物祖先在内的其他脊椎动物类群中，是存在雌性生殖干细胞的，只是在现存哺乳动物中，这种赋予雌性持久生殖能力的神奇细胞，才在进化激流中被湮没。然而事实果真如此吗？

（本文发表于《科学世界》2013年第11期）