互动科普

细菌对人类的威胁由来已久。公元1347～1351年，鼠疫菌猖獗，2500万欧洲人死于它们的魔爪之下。数百年后，有人发现了青霉素。自此，各种抗生素竞相出场，人类才有了对付细菌的武器。但故事并未就此结束，细菌也在进化，据一批有世界影响力的科学家预测，2010年，人类研制的所有“武器”——各种抗生素都将无法对付“超级细菌”。

真的会出现超级细菌吗？到时候，我们能拿什么对付它？

来势汹汹的超级细菌

“超级细菌”其实是个统称，一般泛指对药物具有抗性，也就是我们常说的耐药性的细菌。最近几十年，最为臭名昭著的这类细菌是“耐甲氧西林金黄色葡萄球菌”，代号MRSA，它对大多数的抗生素都不敏感，横冲直撞，几无敌手。MRSA被发现于1961年，到了20世纪80年代后期，它已成了全球发生率最高的医院内感染病原菌之一。近20年来，世界各地分离的MRSA变种数目不断上升，特别是在ICU病房（重症监护病房）更是高达80%以上。仅在英国，每年就有10万人在医院接受治疗时感染MRSA病菌。资料显示，2005年这一年，英国有3800人死于MRSA。

更令人们震惊的是，婴儿感染MRSA细菌的病例正在不断上升。众所周知，新生儿病房一向被认为是医院中最安全、最洁净的地方。英国卫生部投入了l4万英镑（约合22.6万美元）对这一问题进行调查，最后的结果令人大跌眼镜：除部分婴儿是从其母亲身上感染了MRSA以外，其他相当一部分新生儿感染的MRSA细菌竟然来自新生儿病房。这说明MRSA已经无处不在，它们正来势汹汹。

就在人们被MRSA搞得焦头烂额、全力应对之际，更大的威胁正在靠近——一种真正完全可抵抗所有抗生素的金黄葡萄球菌被发现，这无疑带给人们极大的震撼。在过去的超级细菌面前，人们一直还留有自己最后的“杀手锏”，也就是一种名为“万古霉素”的抗生素。因为万古霉素副作用很强，有严重致聋性及肾毒性，发现后几乎马上就被打入冷宫。但现今，当其他抗生素对病菌都无效时，万古霉素便会被重新启用，披挂上阵，成为一般抗药菌株的惟一克星，也就是所谓的“最后一道防线”。但最新发现的“耐万古霉素金黄色葡萄球菌”却不怕万古霉素，这种最新的超级细菌毒性很强，能够通过伤口、褥疮甚至皮肤接触传染，严重时会导致死亡。这种病菌已至少在8个国家独立地进化出来，包括欧洲一些国家、美国、日本和中国。

人类突然醒悟，“螳螂捕蝉，黄雀在后”。原来，真正的“超级细菌”此刻才粉墨登场，最后的战争才刚刚开始。

滥用抗生素的后果

事实上，像超级细菌这类无法控制的细菌能够横空出世，完全是人类自己一手造成的。因滥用抗生素导致细菌产生抗药性早已不是新闻。

自1928年英国科学家弗莱明发明了青霉素之后，抗生素便成了对抗细菌感染的最有效武器。细菌感染，尤其是急性感染在相当长的一段时期内得到了控制，几十年来，抗生素药物挽救了数以千万计的生命，为人类健康和社会发展立下了不可磨灭的功劳。

但由于人类自觉或不自觉地滥用抗生素，使一些有效的抗菌药物不断减效甚至失效。

一方面，抗生素作为一种选择压力导致耐药菌大量繁殖；同时，滥用抗生素，杀死了体内有益菌群，结果导致体内菌群失调，也帮助了耐药菌乘虚而入。而让悲剧更加可悲的是，人们发现很多抗生素对动物生长具有促进作用，于是杀鸡取卵般地将其作为饲料添加剂而广泛使用。

抗生素投入使用至今仅几十年，很多细菌就对抗生素产生了严重的耐药性，有的甚至产生了多重耐药。例如，耐青霉素的肺炎链球菌，过去对青霉素、红霉素、磺胺等药品都很敏感，但现在几乎“刀枪不入”。绿脓杆菌对阿莫西林、西力欣等8种抗生素的耐药性达100%。

多重耐药菌引起的感染对人类健康造成了严重威胁。据统计，在100万至1亿个细菌中，理论上只有一个细菌有可能因基因变异而成为耐药菌。但在抗生素的选择压力下，这一概率将大大提高。细菌不但本身可以在抗生素的压力下突变成耐药菌株，逃避药物的抑制作用，还可以将产生的耐药性转移给不具耐药性的菌株，使后者也具耐药性。甚至在其“光荣地”牺牲于抗生素的“狂轰烂炸”后，它也能将自己最重要的信息—带有耐药基因的DNA交给同伴，让原本对药物很敏感的同伴升级成为耐药的超级斗士。

刚才提到的两大超级细菌，其前世都只是普通的金黄色葡萄球菌，是一种常见病菌。据调查，大约25％～30％的人的鼻腔里都生长着金黄色葡萄球菌，在健康人的皮肤上更是随处可见。但因为人类不合理地使用抗生素，它从普通细菌变身成了超级细菌。其实MRSA的毒性并不比普通的金黄色葡萄球菌更强，但由于对抗生素甲氧西林具有耐药性，使治疗变得相当困难。更让人担忧的是，细菌产生耐药性的速度远快于人类新药开发的速度，有的抗生素上市使用仅一年时间，就己经发现有数株抗药性细菌了。如不遏止，人类将进入“后抗生素时代”，即回到抗生素发现之前的人类面对细菌性感染束手无策的黑暗时代。

今天，科学家在反思人类自身错误的同时，也在积极探索敌人的缺陷：耐药菌的抗药性从何而来？

生物膜：超级细菌的防御武器

传统意义上的对抗生素产生耐药性的作用机制包括：产生抗生素灭活酶，破坏抗生素的结构使其失去活性；改变抗生素作用的靶位蛋白结构和数量，使细菌对抗生素不再敏感；细菌外膜通透性改变，减少细菌内药物摄取量；主动外排，将已经进入细菌体内的抗生素泵出体外等。最近20年，科学家又有了重大突破，因为他们发现了细菌得以抵御抗生素的一个强大屏障——生物膜。

提起生物膜，稍有生物学常识的人都会脱口而出：磷脂双分子层。但此膜并非彼膜。我们这里所说的是细菌生物膜（biofilm），又称“生物被膜”，其严谨的定义为：由附着于组织或生物材料表面的细菌细胞和包裹着细菌的，由细菌自身所分泌的含水聚合性基质所组成的结构性细菌群落。

多年来，经典细菌学主要是研究浮游生长的细菌，直到今天，人们的视野扩大到了研究细菌群落上。这是一个相当复杂的群体，甚至具有颇多类似于多细胞生物的特点。生物膜概念的提出，完全颠覆了人们从前一直单一地研究单个浮游细胞的理念和方法。

不同细菌构成一个个小的微菌落，这些微菌落就像多细胞生物中不同的组织，具有相对独立并有高度保护性的表型，各个微菌落互相协作，就如同一个集团军的不同军种，颇有点组团忽悠的意思。生物膜内的结构和协调让我们颇为吃惊：细菌分泌的各种蛋白质多糖等基质，把一个个的微菌落与外界环境隔离起来，形成了微菌落生存的内环境并提供了原始的稳定状态，细胞间通过信号分子互通有无，行使着类似于神经内分泌系统的功能。生物膜结构中含有大量的水分，这些水通道形成了原始的循环系统，细菌生存繁殖所需的氧气与养分可以由此进入生物膜深层，生物膜深层菌的代谢物也可由此排出而不至在局部过分堆积。

在生物膜的任何层面上，均有50%以上是由胞外物质和空隙组成，在游离端更是达到73%～98%。也有人把这种结构形容为生物膜的“建筑物”。这样，生物膜就形成了功能协调的有机整体。研究表明，生物膜中的细菌与浮游状态下的细菌具有许多不同的生理特性，在生物膜内外，很多物质都难以进行正常的物质交换作用—比如抗生素就很难突破进入。因此在生物膜内部的细菌往往是处于一种低代谢、低能耗和低活性的状态。生物膜细菌表现出对抗生素的高度不敏感，因此，细菌生物膜的形成是引起很多慢性持续性感染难以治愈的重要原因。

何处形成生物膜？

美国国家卫生研究院（NIH）公布的数据表明，大约80%的人类细菌性感染是与生物膜有关。只要条件允许，任何细菌都可以形成生物膜。在自然界、工业生产环境（如发酵工业和废水处理）以及人和动物的个体内外，绝大多数细菌是以生物膜方式生长，而非以浮游方式生长。细菌可在人体组织如牙齿、牙龈、皮肤、肺、尿道及其他器官的表面形成生物膜，引起诸如牙周病、龋齿、慢性支气管炎、胆道感染、败血病、烧伤和创伤表面感染等多种疾病。在血液、组织液和淋巴液等体液中一般不形成生物膜，但由于这些体液含有适合细菌生长的营养成分，因此，细菌能粘附在大多数医疗器械和介入装置的表面并形成生物膜，比如，人工心脏瓣膜、人工关节等各种假体,静脉导管、导尿管、子宫内避孕器等装置，甚至隐型眼镜这类医疗器械，细菌都极有可能在其表面形成生物膜。生物膜细菌还可污染与人类生活相关的设施，如供水系统、空调系统和食品加工设备等，并造成传染病的流行。生物膜中细菌的代谢活动可以腐蚀金属，造成管道淤塞、设备腐蚀等，从而在工业、军事等诸多领域给人类社会带来严重的危害，造成巨大的经济损失，仅管道腐蚀一项，每年在美国造成的损失即达几十亿美元。

35亿年前，细菌还不能形成生物膜，可见，生物膜是细菌更高级的生存形式，是细菌生长过程中为适应生存环境而形成的一种存在形式，也是一种进化的结果。作为一种被自身产生的分泌物包裹着的细菌细胞的结构群体，生物膜是细菌的一种具有保护性的生长模式，是细菌为适应恶劣环境而产生的一种特有的生命现象，对外界环境的不利因素有很强的抵抗力。在如此高级的形式当中，其内部的细菌比起游兵散将的浮游菌更易在恶劣的环境中生存。当然，也更能抵御抗生素的攻击。

如何打败超级细菌？

面对披有强大“马甲”的超级细菌，人类并没有束手就擒，世界各地的科学家针对细菌不同的作用位点进行开发研究。而近20年，生物膜的研究越发受到重视，引人关注。

首先是祛除诱因。目前，生物膜感染的诱因大致可分两类：机体内的病理异常，如支气管扩张、空洞等；或是体内的人工留置物，如节育环、人工瓣膜等。特别是生物医学材料，其质地与相关感染的发生有密切关系——细菌特别容易在聚氯乙烯或聚乙烯导管上定植。因此，通过改变生物医学材料的质地，可以减少致病微生物的粘附，从而减少形成生物膜的可能。

目前，医用材料通常推荐选用表面光滑、低表面能的材料，如特富龙、高弹力硅胶或聚乌拉坦等，以降低生物被膜相关感染的发生率。另外，镀银或涂布有氯已定的生物材料对细菌的粘附有抑制作用。

研究人员甚至已经开始尝试制造含有抗菌药物的生物材料，这种材料可以通过控释技术缓慢释放抗生素，从而杀灭在生物材料定植的细菌。

对于已经形成的生物膜，科学家从生物膜形成的不同阶段、不同结构成分来进行针对性设计。资料表明，在生物膜开始形成的72小时内，由于未形成稳定状态，对各种抗菌药物相对比较敏感，治疗效果较好。所以最好将其扼杀在摇篮之中。

而对于已经形成稳定状态的生物膜，现在尚无特别有效的方法，主要方法仍是应用大剂量及渗透性强的抗菌药物。另外还有巧妙地利用几种药物联合治疗的方法，比如，科学家们采用磷霉素和氧氟沙星这两种药物联合应用，虽然这两种药物单独应用时，并不能显著降低生物膜内细菌生物活性，但磷霉素可以清除生物被膜，加强氧氟沙星的渗透，两者结合时，效果就很明显了。

另外，生物膜的主要骨架是多糖蛋白复合物，于是我们使用蛋白水解酶来水解蛋白成分，借此破坏生物膜结构。蛋白水解酶和蛋白抑制剂在体外还可降低或抑制某些细菌活性。于是，双管齐下，将蛋白水解酶和抗生素联合应用，则起到双重作用，比如尿激酶或蚓激酶与氟罗沙星联合应用时，对铜绿假单胞菌生物膜的抑制作用显著增强。这是由于尿激酶或蚓激酶一方面可使细菌生物膜多糖蛋白复合物降解，增强了氟罗沙星对细菌生物膜的渗透性；另一方面，尿激酶或蚓激酶还可影响细菌DNA的合成，使菌体萎缩以至死亡，从而增强其杀菌作用。这为临床控制生物膜相关感染的药物治疗提供了另一思路。

随着分子生物学的发展，科学家们还试图从生物膜的根本源头——产生膜成分的基因来解决问题，直接改变生物膜成分的合成，从而彻底消除生物膜。

开发新药物也是从未停止过的一种尝试。科学家正在从自然界中寻找特效药。以前大部分的抗生素都是在土壤菌类（即真菌，包括霉菌、酵母菌和伞菌）中发现的，但现在，科学家转变思路，尝试从动物甚至从植物身上寻找抗生素，这让人们充满了期待。除了抗生素，还有学者另辟蹊径，尝试发展新型抗感染微生态制剂，增进有益的正常菌群活性，通过竞争营养、空间和产生微生物拮抗物质，特异性地抑制病原菌的粘附、定植和在生物膜中的代谢。

（本文发表于《科学世界》2009年第5期）