2012年，日本京都大学教授山中伸弥凭借在干细胞领域的突破性研究，摘得了诺贝尔生理学或医学奖的桂冠。几个月后，日本首相安倍晋三承诺将在未来10年里投资1100亿日元（约10亿美元），将日本打造成再生医学（regenerative medicine）的全球领袖。
▲山中伸弥教授是2012年的诺奖得主之一（图片来源：诺奖官网截图）
由上而下的推动中，日本在2014年出台了两项法案，为再生医学疗法的上市提供了快车道，这也让大量基于干细胞的疗法搭上了便车。5年过去了，这些疗法真的改变了患者们的生活吗？《自然》近期的一篇长文对此进行了总结与反思。
本文的作者David Cyranoski先生指出，干细胞疗法的兴起，是一个全球普遍的现象。然而无论是发达国家，还是发展中国家，许多监管部门从未停止对这些疗法进行有效管理的努力。举例来说，今年6月，美国的“干细胞诊所”迎来当头一棒：FDA宣布将取缔那些滥用患者信任，但安全性和疗效都没有得到验证，有时甚至会危害患者的疗法。
▲这篇长文对一些做法提出了质疑（图片来源：参考资料[1]）
《再生医学安全性法案》（Act on the Safety of Regenerative Medicine）中规定，医院和诊所想要开展细胞疗法，不需要进行通常意义上验证其有效性的临床试验。相反，它们只需要提供证明，表明其生产设施具有日本厚生劳动省的资质，并通过独立委员会的检测即可。
从某方面看，这一做法消除了“非法诊所”的存在：一切能够提供细胞疗法的医院和诊所，都在监管部门得到了注册。但一些专家指出，这个法案很容易带来误导。 一家医疗机构得到认证，并不代表它提供的疗法也得到了认证。
▲完成注册，但未经验证的疗法一览（图片来源：参考资料[1]）
很多患者并不理解两者之间的区别。 《自然》的数据指出，截止到2019年6月，注册具有“低风险”（使用患者体内分离出的细胞，让它们行使类似的功能。比如分离免疫细胞抗击癌症）的细胞疗法数量高达3373项，“中风险”（使用患者体内分离的细胞，行使不同的功能。比如分离脂肪干细胞，治疗各种疾病）的疗法为337项。每年，大量患者正在接受这些“疗法”的治疗。
另一项《药物与医疗器械法案》（Pharmaceutical and Medical Devices Act）的应用范围更广。如果一款细胞疗法能在小型临床试验中提供关于疗效的证据，那么它将可以得到“有条件批准”，在全日本范围内进行治疗，且保险系统会支付治疗的开支。这和上述限于特定医院或诊所的疗法相比，意义有着天壤之别。
迄今，已经有三款疗法得到了“有条件批准”。由于考虑到了疗效，这种做法看似更为靠谱。但也有一些专家指出，相应的临床试验规模太小，不具有可靠性。
▲得到了“有条件批准”的三款疗法（图片来源：参考资料[1]）
《自然》报道中提到，在这三款得到“有条件批准”的疗法中，一种叫做HeartSheet的疗法从肌肉中分离出细胞，进行一系列处理，来帮助修复受损的心肌。让其得到批准的临床试验，仅有7名患者参与。而且，这项研究没有设置对照。
这项技术的共同发明人之一说，患者群体的症状会不断恶化，而在这7名接受治疗的患者中，有5名的病情没有变得更糟糕，因此足以表明其有效性。有趣的是，在另一项有约3500人参与的大型临床试验中，科学家们发现大部分具有类似病情的心脏病患者，并不需要严重干预，就可以做到病情稳定，甚至慢慢变好。面对本文作者的提问，这名共同发明人没有做出回应。而2016年的一篇Cell Stem Cell论文指出，它未经充分验证（undertested），且开价过高（overpriced）。
《自然》报道的作者指出，这5年来的宽松监管虽然促进了整个产业的发展，但患者为之付出了代价。
拿仅仅完成注册，尚未得到验证的疗法来说，作者介绍了这样一个案例：在一家细胞疗法诊所，从业人员从患者体内分离出脂肪干细胞，并将它们注射入血液中，以求延缓“渐冻人症”的病情。作者透露，至少有10名患者接受了这一疗法的治疗，每次治疗需要150万日元，约1.4万美元。 这样的治疗，每2-3个月就要进行一次。
该诊所的客服人员介绍说，有50%-70%的患者在治疗后，症状得到了缓解。而作者接触到的5名专门研究这种疾病的科学家说，没有理由相信这种干细胞疗法能起到任何效果。
▲HeartSheet的作用示意图（图片来源：参考资料[3]）
而对于得到“有条件批准”的HeartSheet，作者则介绍了另一个病例：一名患有扩张型心肌病的男子在看到电视广告后，知道了这种疗法的存在。尽管这种治疗需要做开胸手术，风险巨大，但他还是决定做了手术。术后，他从未感到症状有所缓解。9个月后，他第一次出现了气短的现象，并确诊出现了心衰。又过了没几个月，医生说他的病情出现恶化，需要准备接受心脏移植。
由于这只是一个个例，我们还不能确定就是HeartSheet手术导致了患者的病情恶化。 但这种不确定性，依旧给这种疗法的可靠性打上了一个大大的问 号 ，尤其当你考虑到这项试验只有7名患者参加的时候。
尽管有着这些治疗案例，作者依旧在文章中指出，并不是所有人都反对日本的这种做法。甚至有些人拿着日本的细胞疗法产业为例，给美国FDA施压，质问为何不能像日本一样批准更多疗法上市。FDA生物制剂评估与研究中心主任Peter Marks博士无奈地回应说，FDA的宗旨是确保这些疗法安全且有效。
斩获诺奖，引起日本细胞疗法热的山中伸弥教授，则保持了一贯的低调。尽管正在开发基于干细胞的疗法，但他并不急着把疗法推向临床。“只要有条件，我们就应该考虑双盲对照，”他在《自然》的采访中说到：“科学家们应该尽全力保证临床试验的客观性和安全性。”
参考资料：
[1] The potent effects of Japan’s stem-cell policies, Retrieved September 25, 2019, from https://www.nature.com/articles/d41586-019-02847-3
[2] Federal court issues decision holding that US Stem Cell clinics and owner adulterated and misbranded stem cell products in violation of the law, Retrieved June 4, 2019, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/federal-court-issues-decision-holding-us-stem-cell-clinics-and-owner-adulterated-and-misbranded-stem
[3] Terumo Launches HeartSheet®: A Global First Cellular and Tissue-based Product Designed for the Treatment of Heart Failure, Retrieved June 6, 2016, from https://www.terumo.com/pressrelease/detail/20160606/299/index.html
[4] Christopher McCabe and Douglas Sipp, (2016), Undertested and Overpriced: Japan Issues First Conditional Approval of Stem Cell Product, Cell Stem Cell, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.stem.2016.03.006
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