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克赖纳教授和本内特博士共同研发的基因疗法，可以解决脊髓性肌萎缩症带来的瘫痪和早夭。而这也是FDA在这种病症上批准的第一种也是唯一一种药物。因为这项研究，他们获得了2019年科学突破奖生命科学奖。

本文原载于《环球科学》，未经许可请勿转载。

撰文 罗凯

每次回想 2014 年的夏天，女儿艾玛·拉尔森（Emma Larson）刚被确诊患有脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy，SMA)时，戴安娜·拉尔森（Dianne Larson）的感觉就像跌入深渊。在疾病的威胁下，戴安娜根本不会想到，艾玛会在接下来的5年里能奇迹般的恢复健康。也不会想到，在5年后，她会和丈夫一起出现在 2019 年科学突破奖（BreakThrough Prize）的颁奖典礼上，向创造这个奇迹的阿德里安·R·克赖纳（Adrian R. Krainer）教授和弗兰克·本内特（Frank Bennett）博士表达自己的感谢和敬意。

2013 年的深冬时节，室外的寒风吹得室外的树干直摇晃，街上的人也戴着口罩，免得凌冽的空气直接把脸都冻僵。住在美国纽约州长岛的戴安娜只好让她半岁的女儿艾玛在家里玩。邻居的孩子都开始慢慢学着往前爬时，艾玛却有些反常，她连把腿弯起来，用手臂支撑前身都做不到，有时连抬头都显得有些困难。戴安娜隐约觉得孩子生病了，她得带着艾玛去医院看看。

没想到，来来回回折腾了半年时间，也没有什么进展。直到2014年的7月做了基因检测，艾玛才被确诊为脊髓性肌萎缩症。戴安娜听到这个消息的时候都惊呆了，她的丈夫也在医生的言语间感受到了绝望。“这种疾病目前并没有好的疗法，也没有对症的药，是婴儿致死率最高的疾病，”医生说。

这时的拉尔森夫妇才知道，在全世界范围内，每 6000 到 10 000 名新生儿中，就可能出现一例脊髓性肌萎缩症，如果病症出现得特别早，婴儿极有可能早夭。患者会出现肌肉无力，身体瘫软的现象。逐渐地，依靠肌肉才能正常发力的骨骼也开始扭曲变形。主要由肌纤维组成的心脏也会表现出衰竭等现象。但凡与肌肉组织有关的生理活动，都会在患上这种疾病以后，出现各种不同程度的功能失调。医生在确诊艾玛患上了脊髓性肌萎缩症时，特意说明了她属于SMA-2 型：一般是在半岁到一岁之间发病，大部分患者会失去独坐的能力，能够活上数十年，但只能依靠轮椅生活。

事实上，根据现有对脊髓性肌萎缩症的分类，一共有四种。首先是 SMA-1 型，这也是最常见的一种类型，多数患病的婴儿可能在半岁以内就出现病症，其中超过四分之三的患者会在两岁以内去世。其次是 SMA-2 型，也就是艾玛患病的类型。再次是 SMA-3 型，这种病人已经很少，一般会在一岁以后三岁以前出现病症，疾病的程度比较重但比 2 型稍好。最后则是 SMA-4型，患者占比不到总数的 1%，这种患者一般在成年后才出现病症，肌肉会出现萎缩或无力的现象，而他们的寿命似乎并不会受到明显的影响。然而，在实际应用中，医生还会划分出一种叫做 SMA-0 型的分类，患者在出生时就已经表现出病症，要通过呼吸支持系统才能勉强维持生存。虽然这种特殊的种类极其凶险，好在发病率并不高。

 小艾玛在接受治疗后，已经能够正常站立了。拍摄 ：Kathy Kmonicek

一拍即合

对于脊髓性肌萎缩症的焦虑，不止患者的父母才有，作为医药公司Ionis创始人之一的弗兰克·本内特也觉得这件事不可理喻。他有检索疾病研究进展的习惯，同时也会关注医疗方案的进展。当他看到关于脊髓性肌萎缩症的医疗方案时直摇头：如果患者无法独坐，则提供轮椅或坐立辅助设备；如果患者已经出现呼吸或者吞咽困难，需要直接提供呼吸支持系统。这些方案只能提供最粗浅的手段应对表面症状，在真正解决疾病时体现的无力感让人有些绝望。

在持续跟进的过程中，本内特在学术期刊《自然·结构生物学》（Nature Structural Biology）上发现了一篇非常有意思的文章。文章中提到了一种人工合成的RNA样分子，如果用于人类，或许可以从根源上解决脊髓性肌萎缩症。于是他迫不及待地和文章的作者、美国冷泉港实验室的分子生物学家克赖纳教授联系。这时才2004年，距离那篇文章发表不到一年时间。

初次见到克赖纳教授时，本内特心里其实已经非常看好他们的合作。本内特的性格外向，喜欢主动整合各种资源推进自己的项目。克赖纳则非常稳健，他贴耳的络腮胡和沉稳的面相透露着典型精英知识分子的气息，他的自律和毅力基本毋庸置疑。于是他们一拍即合，开始分工协作，希望快速把这种极具潜力的成果转化为有实际用途的药物。

阿德里安 · R · 克赖纳在冷泉港的实验室中。

克赖纳的气质看起来有家族的学术传统，但实际上，他的父辈当时生活在两次世界大战间反犹太浪潮下的东欧。作为犹太家庭他们不得不逃离生活多年的罗马尼亚，在1930年左右搬迁到南美的乌拉圭。他和他的哥哥都是家里有机会接触高等教育的第一代，而在上大学以前，他也很少有机会读到最前沿的科学研究。那些在高中时能读到书都非常滞后，只能讲讲经典的遗传学和演化学。对遗传和基因的兴趣，又让他无意在乌拉圭求学，所以只有把眼光投向了美国的哥伦比亚大学。本科毕业后，他在哈佛大学获得了博士学位，这也为后续的研究生涯做好了充足的准备。

在那时的乌拉圭，几乎没人这么做，他就像一个先行的探险者。有意思的是，这种探险精神基本延续到了日后所有的研究工作中。在进入专业的科研领域以来，他的关注点基本集中在RNA剪接（RNA splicing）机制，这种专注无疑让他发现了很多前沿的科学问题。当然，其中也包括通过理解基因剪接的机制，寻找解决脊髓性肌萎缩症的方案。

 阿德里安 · R · 克赖纳（左）和弗兰克 · 本内特（右）在科学突破奖现场的红毯上

拯救运动神经元

实际上，20 世纪初期以来，逐渐有医生开始系统性地记录这类疾病，可惜的是，在随后的上百年中，人们只能看着患者逐渐变得衰弱而无法解释其中的原因，也不能真正帮他们解除病痛。直到 1995 年时，法国的苏兹·列斐伏尔（Suzie Lefebvre）和莉迪·比尔根（Lydie Buirglen）等科学家在顶级学术期刊《细胞》（Cell）上发表文章，才清晰地解释了基因层面的致病原因。

人体内有一种叫做 SMN-1 的常染色体基因，通常情况下，它可以恰如其分地表达出足量的SMN 蛋白。对于人体而言，这种蛋白质至关重要，因为它可以促进运动神经元的正常发育。运动神经元在中枢神经系统和执行最终命令的肌肉组织之间架起了一座关键的桥梁，只有通过它的调节，肌肉才能正常发育并且完成最终的使命。一旦 SMN-1 基因遭到破坏，SMN蛋白不足，无法为运动神经元的发育提供有效的支撑，这个系统就会崩溃，最终导致肌肉萎缩，骨骼变异，器官衰竭……

在患有脊髓性肌萎缩症的人群中，有 95%以上都是因为这个基因出现了突变，无法产生功能正常的 SMN 蛋白。但是，人体内还有一套备用系统可以产出 SMN蛋 白。这种基因名为 SMN-2，跟 SMN-1 十分接近。唯一不同的是其中一段编码出了错，使它只能产出少量功能正常的SMN 蛋白。而整个出错的过程，就在克赖纳教授一直关注的 RNA 剪接领域。

SMN-2 只是位于 DNA上的一个基因，要想指导蛋白质的合成，还需要很多步骤。首先 pro-mRNA 会把这个基因的信息完整地从细胞核中复制出来；之后，通过 RNA 的剪接机制会去掉内含子，保留外显子，生成一段可以直接指导蛋白质生产的 RNA。可惜，由于错误的信息，使其中一个外显子无法保留到最终的 RNA 片段中，也就很难产生运动神经元所需的那种SMN蛋白。好在这个问题比 SMN-1 的突变更好解决。

克赖纳教授研发出了一段反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASO），可以直接贴到 pro-mRNA 的片段上，从而影响遗传信息，在 RNA 剪接的过程中保留之前会被剪切掉的那个关键外显子。简单来说，通过这种方法，SMN-2 基因也可以像 SMN-1 基因那样，正常产出的 SMN 蛋白了。一旦运动神经元得以保全，不仅能够稳定脊髓性肌萎缩症的病症，还能逐渐改善患者的身体机能。

看起来，基础研究到这里已经告一个段落，要把反义寡核苷酸开发成药物提供给患者也不过是向前踏出一步。但是，直到 2011 年，他们才突破各种问题，将这项研究推向临床试验。期间，克赖纳教授和他的团队不得不反复确认这种机制在小鼠或者其他哺乳动物模型中的响应机制和安全性，而本内特博则和团队共同研究如何更经济有效并且安全地将这种药物递送到生物体中，从而产生预期的效果。

在 2011 年的一期临床试验中，他们希望确认单剂量以及剂量递增的过程中，药物本身的效果、安全性和容忍性，以及在儿童使用药物时整个的药物代谢的动力学过程。良好的结果让他们很快将临床试验推进到了第二期。此时药物已经有了确定的名字，叫 nusinersen，而商品名则为 SPINRAZA®。

当拉尔森夫妇带着脆弱的艾玛找到克赖纳教授时，已经是 2015 年的初夏，当时这种药物依然处于临床试验阶段。仔细了解临床试验可能会面临的风险后，拉尔森夫妇还是决定为艾玛争取这次机会。好在用药两个月后，小艾玛的情况明显好转。之后，她还是会定期接受药物注射，定期接受检查。

第一和唯一

审核新药时，美国食品及药品管理局（FDA）以严苛和耗时而闻名。但是，当他们面对的患者主要是婴幼儿，病情又如此痛苦的脊髓性肌萎缩症时，还是启动了快速通道（fast track designation）和优先审核（priority review）机制。于是，在耗时十多年后，这种药品终于在2016年的圣诞节前夕获得了FDA的认证。对于很多患者和家属而言，这简直就像是专门为他们准备的圣诞节礼物。而到目前为止，这是第一种也是唯一一种用于治疗脊髓性肌萎缩症的药物。

因为在解决脊髓性肌萎缩症方面的贡献，克赖纳教授和本内特博士共同分享了 2019 年度的科学突破奖生命科学奖（BreakThrough Prize in Life Science）。在 2018 年 11 月 4 日的颁奖典礼现场，戴安娜穿着一身墨黑色的礼服，与丈夫和艾玛一起出现在了颁奖典礼的舞台上。而此时的艾玛非常活跃，穿着粉红色的礼服坐在轮椅上，但她已经完全可以独自站立和行走了。

在舞台上，戴安娜面向这两位科学家所在的方向，无不深情地说：“感谢两位科学家持续多年的研究，感谢你们在多少个不眠之夜研究这宝贵的药物，感谢你们牺牲掉与家人相聚的时间，换回我们与家人相聚的可能。有科学，我们才有了希望。”

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